Giriş

Otizm spektrum bozukluğu (OSB) genellikle atipik yapısal ve işlevsel beyin gelişimi ile açıklanan bir grup nörogelişimsel bozukluğu içermektedir. Bununla birlikte, şimdiye kadar tek bir nedensel faktör tespit edilmemiştir. Genetik faktörlerin (genetik yatkınlık, spontan mutasyonlar), erken beyin hasarı/immatüritenin, çevresel faktörlerin veya bunların farklı kombinasyonlarının OSB’nin patogenezinde önemli bir rol oynadığı öne sürülmüştür. Bu durum, çeşitli klinik OSB fenotiplerinin varlığı anlamına gelmektedir.

Çevresel faktörlerin OSB için duyarlılık genleri ile etkileşime girebileceği ve epigenetik değişiklikler yoluyla gen ekspresyonunda, nesiller arası epigenetik kalıtımda veya her ikisinde de değişikliklere yol açabileceği bildirilmiştir. Çevresel faktörler merkezi sinir sistemi gelişimini prenatal, perinatal ve postnatal dönemde etkileyebilir. İleri anne-baba yaşı, gebelikte geçirilen maternal enfeksiyonlar, cıva, tarım ilaçları, hava kirliliği, göç, prematürite, hipoksi, beslenme ve D vitamini eksikliği bunlardan bazılarıdır.¹

En çok üzerinde durulan çevresel faktörlerden biri D vitaminidir. Spesifik mekanizmalar tam olarak anlaşılamamakla birlikte, D vitamininin nöron farklılaşmasında ve toksin metabolizmasında önemli rolleri vardır; beynin korunmasına, enflamasyonun önlenmesine, endokrin sistemin düzenlenmesine ve fetal beyin gelişiminin desteklenmesine yardımcı olur.² D vitamini aynı zamanda, DNA hasarını onarmada ve DNA hasarının önemli bir nedeni olan oksidatif strese karşı korumada önemli rol oynar. D vitamini eksikliği ile ilişkili faktörler bu nedenle daha yüksek mutasyon oranlarına ve DNA onarımının bozulmasına katkıda bulunacaktır.³ Gebelik ve doğum sonrası dönemdeki D vitamini seviyelerindeki düşüklük nörogelişimsel bozuklukların gelişiminde bir risk faktörü olarak belirtilmiştir.^4-6 Son yıllarda, birkaç çalışma, gebelikte D vitamini eksikliğinin OSB için bir risk faktörü olduğunu ve yeterli D vitamini alımının OSB riskini azaltabileceğini bildirmiştir.⁷

D vitamini vücutta büyük oranda güneş ışığına maruz kalan cilt tarafından sentezlenir. Daha sonra karaciğer ve böbrek tarafından aktif metabolitlerine dönüştürülür.⁸ Güneş ışığının D vitamininin %90,0’ını, diyetin ise sadece %10,0’unu oluşturduğu öne sürülmektedir, ancak bu oranlar yaşanılan coğrafi bölgelere göre değişebilir.⁹ D vitamini ve dolayısıyla güneş ışığı; yağış, beslenme, maternal enfeksiyonlar (influenza vb.) ve kimyasal maruziyetler (pestisitler vb.) gibi mevsimsel olarak dalgalanan birçok faktörle birlikte fetal gelişimi etkileyebilir.¹⁰

Mevsimselliğin otizmle ilişkisini inceleyen ilk çalışma 1981’de yayınlanmıştır.¹¹ Otizmli 810 çocuğu kontrol grubundaki 768 çocukla karşılaştıran araştırma, otizmli çocukların mart ve ağustos doğumlarının daha fazla olduğunu bulmuştur. Diğer yandan OSB’nin ilkbahar ve yaz doğumlarında daha sık olduğunu gösteren çalışmalar^4,5,12,13 olduğu gibi bazı çalışmalarda özellikle mart ayında doğumlar daha sık bulunmuştur.^4,14

Otizm ile mevsimsellik ilişkisini inceleyen birçok çalışmaya karşılık ülkemizin de içinde bulunduğu gün ışığına yüksek maruziyetin olduğu ülkelerdeki çalışma sayısının yetersizliği bizi böyle bir çalışma yapmaya yönlendirmiştir. Bu çalışmanın amacı, belirli doğum ayları veya mevsimlerinin artan otizm riski ile ilişkili olup olmadığını araştırmaktır.

Gereç ve Yöntem

Ondokuz Mayıs Üniversitesi Hastanesi’nin Çocuk Psikiyatrisi Polikliği'ne Ocak 2006-Ekim 2020 tarihleri arasında başvuran ve OSB tanısı konan 0-18 yaş arası olguların ilk başvuru tarihi, başvuru tanısı, toplam başvuru sayısı, tanı yaşı, cinsiyet ve doğum tarihi bilgileri geriye dönük olarak Nucleus^® poliklinik sistemi ile incelendi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel değerlendirmede SPSS v22.0 (IBM Inc., Armonk, NY) kullanıldı. Tanımlayıcı veriler sayı, yüzde, ortalama, standart sapma, mod ve medyan ile belirtildi. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık için p<0,05 altında olması kabul edildi (çift yönlü).

Bu çalışma için Ondokuz Mayıs Üniversitesi Klinik Çalışmalar Etik Kurulu’ndan 2020/630 sayılı numara ile etik kurul onayı alındı (tarih: 22.12.2020).

Bulgular

2006-2020 yılları arasında OMÜ Çocuk Psikiyatrisi Polikliği'ne OSB tanısı ile toplam 4.001 başvuru bulunmuş olup bunların 1.523 farklı hastaya ait olduğu tespit edilmiştir. Bir hastanın polikliniğe ortalama başvuru sayısı dört, minimum başvuru sayısı bir (n=523), maksimum başvuru sayısı ise kırktır (n=1). Hastaların polikliniğe ilk başvuru yaşları ortalama 5,6±3,7 yaş (72,9 ay), minimum başvuru yaşı 8 ay, maksimum başvuru yaşı 18 yaş olarak belirlenmiştir. En sık ilk başvuru 37. aydaydı (Figür 1). Toplamda başvuran 1.523 hastanın %75,3’ü (n=1.147) erkek, %24,7’si (n=376) kız hastaydı. Erkek hastaların ortalama ilk başvuru yaşı 72,6±43,1 ay, kız hastaların ortalama ilk başvuru yaşı 73,7±47,0 aydır ve cinsiyetler arası anlamlı fark saptanmamıştır (Z=0,476, p=0,634) (Figür 2). Yıllara göre başvuru sayısına bakıldığında 2006-2015 yılları arasında başvuru sayısındaki lineer artış dikkati çekmekte olup sonraki yıllarda bu sayı dengelenmektedir. Doğum mevsimleri analiz edildiğinde sonbahar doğumlarının (%29,3) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde sık (c²: 19.763, p=0,001) olduğu gözlenmiştir (Figür 3, Tablo 1).

Tartışma

Çalışmamızda, yazındaki birkaç çalışmayla benzer olarak sonbahar aylarında doğumda OSB riskinde ılımlı bir artış, ilkbahar aylarında doğumda ise en düşük risk şeklinde mevsimsel eğilimlerin varlığını destekleyen kanıtlar bulduk.

Ülkemizde yapılan nörogelişimsel bozuklukların doğum mevsimi ile ilişkisini inceleyen retrospektif bir çalışmada otizm sıklığının kış mevsimi doğumlu olgularda artış gösterdiği kaydedilmiştir.¹⁵ İsrail¹², İsveç⁴ ve Danimarka’da⁵ yapılan çalışmalarda mart ayında doğma otizm riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Kanada¹⁶, Japonya¹³, ABD¹⁷ ve Birleşik Krallık’ta¹⁸ yapılan araştırmalar, ilkbaharda doğumun otizm için bir risk faktörü olduğunu bildirmiştir. Yaz^16,17 ve sonbahar¹⁷ doğumlarında otizm riskinin arttığını bildiren çalışmalar da vardır. İsrail’de sadece erkek çocuklarla yapılan bir retrospektif kohort çalışmasında, ağustos ayında doğan, daha düşük sosyoekonomik düzeydeki çocuklarda otizm riskinin daha yüksek olduğu bulunmuştur.¹⁹ Kaliforniya’da yapılan boylamsal bir çalışma, kış mevsiminde (Aralık, Ocak, Şubat) gebe kalmanın, yaz mevsimine kıyasla %6,0’lık bir risk artışı ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.²⁰ Bununla birlikte otizmde mevsimsellik hipotezini desteklemeyen çalışmalar da mevcuttur.^21,22

Mevsimselliğin OSB riskini etkileme olasılığı ile ilgili yapılan çalışmalardan elde edilen tutarsız bulgular; farklı coğrafi bölgeler, OSB tanı ve izlemindeki kontrol eksiklikleri, küçük örnek grupları ve popülasyonlardaki farklılıklar gibi bir dizi faktöre bağlı olabilir.

Sonuçlarımız, otizmin etiyolojisinde mevsime göre değişen bazı çevresel faktörlerin varlığına işaret etmektedir. Güneş ışığı, mevsimselliğin altında yatan mekanizmada rol oynayabilir. Finlandiya’da 1.558 OSB olgusu ve eşit sayıda kontrolü içeren bir olgu-kontrol çalışmasında gebelik sırasında annenin D vitamini seviyeleri incelenmiş, eksik (<30 nmol/L) ve yetersiz (30-49,9 nmol/L) maternal D vitamini düzeyleri, artan OSB riski ile ilişkilendirilmiştir.²³ Bu, güneş ışığı bağımlı D vitamininin düşük maternal seviyelerinin, artmış OSB riskiyle ilişkili olabileceğini öne süren son çalışmalarla tutarlıdır.²⁴ Bununla birlikte, enlem ve diyet takviyeleri de dahil olmak üzere diğer nedensel faktörler de maternal D vitamini seviyelerini etkileyebilir. Ek olarak, maternal viral enfeksiyonlar ve hava kirliliği gibi nedensel faktörler, mevsimsel eğilimlerin varlığına katkıda bulunabilir.

Yüksek doz D vitamininin OSB üzerinde terapötik etkisini araştıran çalışmalar bulunmaktadır.^25-27 Saad ve ark.²⁸ yaptığı açık etiketli D vitamini takviyesi çalışması, 3 ay süreyle 300 IU/kg/gün D vitamini alan 83 OSB’li çocuğun %80,0’inin Çocukluk Çağı Otizm Derecelendirme Ölçeği ve Anormal Davranış Kontrol Listesi alt ölçekleri sonucunun önemli ölçüde iyileştiğini göstermiştir.²⁷ Ancak bu alandaki çalışmalar sınırlıdır ve önerilerde bulunmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Bulgularımız, doğum öncesi düşük güneş ışığı maruziyeti ve dolayısıyla düşük D vitamininin OSB için bir risk faktörü olabileceğini, ancak sonuçların karıştırıcı değişkenlerin kontrol edildiği daha geniş örneklemlerle yürütülecek ek çalışmalarla desteklenmesine ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Gelecekte daha fazla araştırma, gebelik, bebeklik ve erken çocukluk döneminde D vitamini takviyesi alan ve almayan grupları karşılaştırmalı ve yeterli takviyenin çocuklarda OSB riskini azaltıp azaltmayacağını incelemelidir. Otizmli çocuklar ve sağlıklı kardeşleriyle yapılacak çalışmalarda gebelik, bebeklik ve erken çocukluk D vitamini düzeylerini karşılaştırmak, otizm riski ile D vitamini arasındaki ilişkinin aydınlatılmasına katkı sağlayacaktır.

Çalışmamızın güçlü yönleri otizm için sabit mevsimsel bir eğilim olup olmadığının tespiti için nispeten büyük bir örneklemin ve geniş bir zaman aralığını kapsayan (14 yıllık) bir doğum kohortunun dahil edilmesidir. Çalışma örnekleminin bölgedeki referans sayılabilecek bir merkezden seçilmiş olması ve kliniğe çevre illerden çok sayıda hasta başvurusunun olması da çalışmamızın güçlü yönlerinden biridir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın birkaç kısıtlılığı bulunmaktadır. En önemlisi, örneklemin toplandığı bölgedeki genel popülasyonun doğum ayı dağılımlarının bilinmemesidir. Dolayısıyla sonbahar artışının otizme özgü olduğunu söylemek doğru olmayacaktır. İkincisi prematüre doğumların analiz edilmeden doğum ayına göre konsepsiyonların tahmin edilmesidir. Üçüncü kısıtlılık örneklemde “1 Ocak” doğumluların istatistiksel olarak anlamlı yüksek oluşudur. Doğum tarihinin tam olarak hatırlanmadığı veya doğum sonrası bir süre geçtikten sonra nüfusa kaydettirilen çocuklarda bu doğum tarihi ülkemizde sık olarak bildirilmektedir. Mental retardasyon veya nörolojik problemlerin dışlanmamış oluşu da çalışmanın önemli kısıtlılıklarından birisidir. Çalışmanın bir diğer kısıtlılığı ise örneklemin tek bir bölgeden, tek bir hastaneye yapılan başvurulardan elde edilmesidir. Bu nedenle elde edilen sonuçlar topluma genellenemeyebilir.

Sonuç

Otizm için en yüksek risk sonbahar doğumlarında, en düşük risk ise ilkbahar doğumlarında gözlemlendi. Doğum mevsiminin, dalgalanan çevresel koşulların bir göstergesi olduğunu varsayarsak, bu çalışma, genetik olmayan risk faktörlerinin OSB etiyolojisine katılımını daha fazla desteklemektedir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma için Ondokuz Mayıs Üniversitesi Klinik Çalışmalar Etik Kurulu’ndan 2020/630 sayılı numara ile etik kurul onayı alındı (tarih: 22.12.2020).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: M.B.U., Dizayn: M.B.U., Veri Toplama veya İşleme: R.B., Analiz veya Yorumlama: M.B.U., R.B., Literatür Arama: R.B., Yazan: R.B.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.