Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu Tanılı Çocuklarda Farmakolojik Tedavi Sonrası Eşik Altı Depresif Belirtilerdeki Değişim: Retrospektif Bir Çalışma

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), çocukluk çağında başlayan; dikkatsizlik, hiperaktivite ve dürtüsellik belirtileri ile karakterize yaygın bir nörogelişimsel bozukluktur.¹ Dünya genelinde okul çağı çocuklarının yaklaşık %5-7’sini etkileyen DEHB, bilişsel, davranışsal, duygusal ve akademik işlevselliği önemli ölçüde etkilemektedir.^{2, 3} Erkek/kız oranı 2-3:1 arasında değişmektedir.⁴ Ülkemizde yapılan çalışmalarda DEHB prevalansı %12,22-19,48 arasında bildirilmiş olup,^5-7 bu yüksek oranlar DEHB’nin önemli bir halk sağlığı sorunu olduğunu göstermektedir.

DEHB’ye sıklıkla diğer psikiyatrik bozukluklar eşlik etmekte olup, komorbidite oranlarının %60-80 arasında değiştiği bildirilmektedir. En yaygın eşlik eden bozukluklar arasında karşıt olma karşı gelme bozukluğu, duygudurum bozuklukları ve anksiyete bozuklukları yer almaktadır.^{8, 9} Özellikle majör depresif bozukluk (MDB), DEHB tanılı çocuklarda genel popülasyona göre 5,5 kat daha sık görülmekte ve farklı çalışmalarda DEHB’ye eşlik etme oranı %12-50 arasında bildirilmektedir.^{10, 11} Bu yüksek komorbidite oranları, DEHB’li çocukların yaşadığı akademik ve sosyal güçlüklerin olumsuz kendilik algısı geliştirmelerine ve depresyon gelişimine zemin hazırlamasıyla açıklanmaktadır.¹²

Eşik altı depresyon, tanı kriterlerini tam olarak karşılamayan ancak klinik olarak anlamlı depresif belirtilerin varlığını ifade etmektedir.¹³ Bu eşik altı belirtiler çocuklarda akademik performans düşüklüğü, sosyal izolasyon ve yaşam kalitesinde azalma ile ilişkili bulunmuştur.^{14, 15} Ayrıca eşik altı depresyonun, ilerleyen dönemlerde MDB gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir.¹⁶ DEHB tanılı çocuklarda eşik altı depresif belirtilerin prevalansı ve klinik seyri ile ilgili veriler sınırlı olmakla birlikte, bu belirtilerin göz ardı edilmesinin uzun vadede olumsuz klinik sonuçlara yol açabileceği düşünülmektedir.¹⁷

DEHB olgularında akademik başarısızlığın depresif semptomların gelişiminde etkili olduğu ve tedavi girişimlerinin depresif belirtilerin gelişme riskini azaltabildiği gösterilmiştir.¹⁸ Benzer şekilde, DEHB tanısı aldıktan sonra farmakolojik tedaviye başlanmasına kadar geçen sürenin uzamasının komorbid MDB gelişme riskini artırdığı bildirilmiştir.¹⁹ DEHB’nin temel özelliklerinden biri olan emosyonel disregülasyon da, akademik ve sosyal alanlardaki güçlüklerle birlikte ele alındığında, çocuklarda duygudurum sorunlarının gelişimine zemin hazırlayabilmektedir.^{20, 21}

DEHB tedavisinde birinci basamak olarak kullanılan uyarıcı ilaçların emosyonel disregülasyon üzerinde olumlu etkiler gösterebileceği öne sürülmüştür.^{22, 23} Bununla birlikte, literatürde DEHB tedavisinin depresif semptomlar üzerindeki etkisine ilişkin bulgular tutarsızdır. Bazı çalışmalar DEHB tedavisinin depresyon gelişme riskini azalttığını bildirirken,²⁴ diğerleri ruh hali değişiklikleri ve duygusal yan etkilerde artış olabileceğini rapor etmiştir.^{25, 26}

Literatürdeki bu tutarsız sonuçların, çoğunlukla tanı düzeyindeki depresyonun veya ilaçla ilişkili belirgin duygusal yan etkilerin ele alınmasından kaynaklanabileceği; klinikte daha sık karşılaşılan eşik altı depresif belirtilerin ise yeterince değerlendirilmediği görülmektedir.

Bu bilgiler ışığında bu çalışmada, DEHB tanısı alan 6-12 yaş arası çocuklarda stimülan ve/veya non-stimülan farmakolojik DEHB tedavisinin eşik altı depresif semptomlar üzerindeki etkisinin retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmada 6-12 yaş aralığının seçilmesinin temel nedeni, bu dönemin ilkokul çağını kapsaması ve akademik, sosyal ve davranışsal beklentilerin belirgin biçimde arttığı bir gelişimsel dönem olmasıdır. Bu yaş grubunda DEHB’ye bağlı işlevsel güçlükler daha görünür hale gelebilmekte ve eşik altı depresif belirtiler akademik başarısızlık, akran ilişkilerinde zorlanma ve olumsuz kendilik algısı üzerinden daha net gözlemlenebilmektedir.²⁷

Bu çalışma, 01.01.2016-30.09.2023 tarihleri arasında hastanemiz çocuk ve ergen ruh sağlığı ve hastalıkları anabilim dalı polikliniğine başvuran ve yapılan değerlendirmeler sonucunda DEHB tanısı konulmuş olan olguların dosya verilerinin geriye dönük taranmasıyla gerçekleştirilmiştir. Çalışma protokolü, Fırat Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylanmış (onay no: GO-23/1456, tarih: 13.02.2024) ve Helsinki Bildirgesi’ne uygun olarak yürütülmüştür.

Çalışmaya dahil etme kriterleri; 6-12 yaş arasında olma, 01.01.2016-30.09.2023 tarihleri arasında kliniğimize başvurmuş olma, yapılan değerlendirmeler ve DSM-5-TR kriterlerine göre DEHB tanısı almış olma, dosya bilgilerinin ulaşılabilir ve yeterli olması olarak belirlenmiştir.

Çalışmadan dışlama kriterleri şu şekilde belirlenmiştir: Dosya bilgilerinin yetersiz olması; başvuru sırasında Çocuklar için Depresyon Ölçeği (CDI) puanının 19 ve üzerinde olması; DSM-5-TR’ye göre MDB kriterlerinin karşılanması; ek nörogelişimsel bozukluk varlığı; nörolojik, metabolik veya genetik hastalık tanısının bulunması; DEHB tedavisi dışında kronik ilaç kullanımının olması. Nörogelişimsel bozukluklar dışındaki psikiyatrik eş tanılar açısından, DSM-5-TR kriterlerini karşılayacak düzeyde anksiyete bozukluğu ya da diğer psikiyatrik bozukluk tanısı bulunan ve buna yönelik düzenli farmakolojik tedavi kullanan olgular da DEHB tedavisi dışında kronik ilaç kullanımı kriteri kapsamında çalışmadan dışlanmıştır.

Değerlendirmede Kullanılan Araçlar ve Uygulama

Kliniğimizde DEHB tanısı ayrıntılı anamnez, ruhsal muayene, gelişimsel ve bilişsel değerlendirme bulguları, klinik değerlendirme ölçekleri ve DSM-5-TR kriterleri temel alınarak yapılan klinik görüşme ile konmaktadır. Olguların dosyalarından kayıtlı olan sosyodemografik veriler ile birlikte, olguların depresif semptomlarını değerlendirme amacıyla kullanılan CDI puanları değerlendirmeye alınmıştır. CDI 6-17 yaş arası çocuklara uygulanabilen 27 maddelik, her madde için 3 farklı seçenek bulunduran bir kendini değerlendirme ölçeğidir. Her madde 0-2 puan arasında değerlendirilmekte olup toplam puan 0-54 arasında değişmektedir. Ölçek için belirlenen kesme noktası 19’dur ve puan yükseldikçe depresif semptomların şiddeti artmaktadır. CDI Kovacs²⁸ tarafından geliştirilmiş ve Türkçe geçerlik ve güvenirlik çalışması Öy²⁹ tarafından yapılmıştır.

CDI bir özbildirim ölçeği olmakla birlikte, özellikle küçük yaş grubundaki çocuklarda maddelerin çocuk tarafından anlaşılmasını güçleştirebilecek durumlarda, yönlendirici olmayan açıklamalarla çocuğun ölçek maddelerini yaş ve gelişim düzeyine uygun biçimde değerlendirmesi desteklenmiştir.

Çalışmada, olguların DEHB tedavisi öncesi CDI puanları ile tedavinin 5. ile 7. ayları arasındaki ilk kontrol başvurusunda (ortalama 6 ay) kaydedilen CDI puanları karşılaştırılmıştır. Altı aylık izlem aralığı ise farmakolojik tedaviye ilişkin klinik yanıtın ve işlevsel değişimin daha kararlı biçimde değerlendirilebilmesine olanak sağlaması nedeniyle esas alınmıştır.

Çalışmaya dahil edilen olguların tedavi süreçlerinde klinik gereklilik doğrultusunda muayene eden hekim tarafından metilfenidat etken maddeli ilaçlar (kısa etkili metilfenidat, medikinet retard, OROS metilfenidat) ve/veya atomoksetin gibi DEHB’ye yönelik farmakolojik tedaviler kullanılmıştır. Retrospektif veri yapısı nedeniyle ilaç türü, doz, tedaviye uyum ve ilaç değişiklikleri analizlerde ayrı değişkenler olarak kontrol edilememiştir.

İstatistiksel Analiz

Analizlerin değerlendirilmesinde IBM SPSS Statistics Versiyon 22 (IBM Corp., Armonk, NY, ABD) paket programı kullanılmıştır. Tanımlayıcı istatistikler normal dağılım gösteren sürekli değişkenler için ortalama ± standart sapma, normal dağılım göstermeyenler için medyan (çeyrekler arası aralık) olarak sunulmuştur. Kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak ifade edilmiştir. İki zaman noktasına ait sürekli değişkenlerin karşılaştırılmasında verilerin normal dağılım göstermemesi nedeniyle Wilcoxon testi kullanılmıştır. Tüm istatistiksel analizlerde anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak kabul edilmiştir.

Toplam 1.019 hastanın dosya bilgileri incelenmiş, dahil edilme ve dışlanma kriterlerini karşılayan 101 olgunun verileri analiz edilmiştir. Olguların yaş ortalaması 8,72±1,79 yaş olup; %78,2’si (n=79) erkek olarak saptanmıştır. Katılımcıların %30,7’si dikkat eksikliği baskın görünüm, %69,3’ü bileşik görünüm olarak dağılım göstermiştir. Olguların sosyodemografik özelliklerine ilişkin bulgular Tablo 1’de verilmiştir.

Tüm örneklemde Wilcoxon testi sonucunda CDI puanlarında tedavi sonrası istatistiksel olarak anlamlı bir azalma saptanmış olup (z=-8,561; p<0,001), ölçek puanlarındaki değişim Tablo 2’de sunulmuştur.

Çalışmamızda elde edilen bulgular, DEHB tanılı çocuklarda ortalama altı aylık farmakolojik tedavi sonrasında eşik altı depresif semptomlarda, tedavi başlangıcına kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olduğunu göstermektedir. Bu sonuçlar, DEHB tedavisinin yalnızca temel belirtileri değil, eşlik eden eşik altı depresif semptomları da olumlu yönde etkileyebileceğini düşündürmektedir.

Literatür incelendiğinde, DEHB tedavisi ile duygudurum belirtileri arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmaların tutarsız sonuçlar ortaya koyduğu görülmüştür. Prospektif bir çalışmada, metilfenidat tedavisi alan DEHB’li çocuklarda, başlangıçta tanı düzeyinde depresyon bulunmayan olgularda depresif semptom puanlarının üç aylık tedavi sürecinde azaldığı bildirilmiştir.³⁰ Yapılan bir sistematik inceleme ve meta-analiz, DEHB ve DEHB ilaçlarının çocuk ve ergenlerde depresyon ve anksiyete riski üzerindeki etkilerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre, DEHB’li çocuk ve ergenler, DEHB’si olmayanlara kıyasla depresif bozukluk, özgül fobi, sosyal fobi ve agorafobi açısından daha yüksek riske sahip bulunurken DEHB için kullanılan uyarıcı ilaçlar, depresyon riskinin azalmasıyla ilişkilendirilmiştir.²⁴ Ergenlerle yapılan başka bir çalışmada DEHB tedavisinin duygu disregülasyonuna olumlu etki ettiği gözlemlenmiştir.³¹ Bununla birlikte Oh ve ark.²⁵ tarafından yapılan bir çalışma, bulgularımızın aksine uygulanan farmakolojik tedavinin depresyonu artırdığı yönünde sonuçlanmıştır. Benzer şekilde bir başka çalışmada DEHB ilaçları alan çocukların ebeveynleri tarafından en sık bildirilen ilaçla ilgili yan etkilerin ruh hali ve duygusal sorunlar olduğu bildirilmiştir.²⁶ Metilfenidat, atomoksetin, amfetamin ve lisdeksamfetamin için ABD Gıda ve İlaç Dairesi AE raporlama veri tabanını inceleyen bir çalışmada, çocuklarda ve ergenlerde anksiyete, depresyon, kendine zarar verme ve intihar eğilimi gibi duygudurumla ilişkili bazı yan etkiler bildirilmiş olsa da,³² mevcut meta-analizlerin genel değerlendirmesi, kısa süreli randomize kontrollü çalışmalarda DEHB için kullanılan farmakolojik müdahalelerin çocuk ve ergenlerde depresif semptom riskini artırdığına dair tutarlı bir kanıt bulunmadığını göstermektedir.

Bu noktada, çalışmamızda farmakolojik tedaviler ilaç türlerine göre ayrı alt gruplar halinde analiz edilmemiştir; bu nedenle aşağıda tartışılan metilfenidat ve atomoksetine ilişkin nörobiyolojik mekanizmalar, bulgularımızı doğrudan belirli bir ilaca atfetmekten ziyade olası biyolojik açıklamalar için kuramsal bir çerçeve sunmaktadır.

Uyarıcılar ve atomoksetin, DEHB için yaygın kullanılan ilaçlardandır. Uyarıcılar, çocuklarda DEHB için birinci basamak tedavi olarak yaygın olarak kullanılır ve en yaygın kullanılan uyarıcı metilfenidattır. Atomoksetin, DEHB için reçete edilen en yaygın uyarıcı olmayan ilaçtır. Kanıtlar, DEHB veya DEHB ilaçlarının çocuklarda ve ergenlerde depresyon ve anksiyete gibi psikiyatrik bozukluklarla ilişkili olabileceğini göstermiştir.^{33, 34} Faraone³⁵ tarafından yapılan bir çalışmada metilfenidatın; dopamin ve norepinefrin taşıyıcıyı inhibe ettiği, serotonin tip 1A reseptöründe agonist aktivitesinin olduğu ve veziküler monoamin taşıyıcı 2’nin yeniden dağıtımında yer aldığı gösterilmiştir. Metilfenidatın depresif belirtileri azaltıcı etkisinin olası biyolojik mekanizmaları arasında bu bahsettiğimiz çoklu reseptörler üzerinde yarattığı düzenlenme olabileceği düşünülebilir. Depresif bulguların DEHB’yle sekonder ortaya çıktığı durumlarda metilfenidat tedavisinin bu bulgular üzerindeki etkisinin daha belirgin olması öngörülebilir. Bununla birlikte, depresyonun DEHB’ye eşlik eden bağımsız bir bozukluk olarak seyrettiği durumlarda metilfenidatın tek başına yeterli olmayabileceği ve ek psikoterapi veya antidepresan tedavilerin gereksinim dahilinde değerlendirilmesi gerektiği unutulmamalıdır.

Norepinefrinin; duygusal uyarılma, stresle başa çıkma ve bilişsel işlevlerin çeşitli yönlerini etkilediği bilinmektedir.³⁶ MDB’de noradrenerjik disfonksiyonun önemli bir patofizyolojik mekanizma olduğu göz önünde bulundurulduğunda,³⁷ DEHB tedavisinde kullanılan atomoksetin gibi nispeten seçici noradrenalin geri alım inhibitörlerinin noradrenerjik aktiviteyi artırarak antidepresan etkisi yaratabileceği düşünülmektedir.³⁸ Bu sonuçlar, DEHB ile depresif belirtiler arasındaki nörobiyolojik örtüşmeye işaret etmekte ve noradrenerjik sistemi hedefleyen tedavilerin duygudurum belirtileri üzerinde ikincil faydalar sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Çalışmamızın bulguları, DEHB tedavisinin yalnızca temel belirtilerin kontrolünde değil, aynı zamanda eşlik eden duygudurum semptomlarının yönetiminde de potansiyel faydalar sağlayabileceğini düşündürmektedir. Klinik uygulamada DEHB tanılı çocukların değerlendirme ve izlem süreçlerinde duygudurum belirtilerinin de bütüncül bir yaklaşımla ele alınması önemlidir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın bazı kısıtlılıkları bulunmaktadır. İlk olarak, çalışmanın retrospektif tasarımı nedeniyle sonuçları etkileyebilecek tüm değişkenlerin önceden belirlenmesi ve kontrol edilmesi ve dolayısıyla ileri analiz yapılması mümkün olmamıştır. Örneklemin tek bir merkezden seçilmiş olması, elde edilen bulguların daha geniş popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Ayrıca kullanılan farmakolojik tedavinin türü, dozu, tedaviye uyum ve eşlik eden psikososyal müdahaleler gibi faktörler detaylı olarak kontrol edilememiştir.

Çalışmada tedavi almayan ancak DEHB tanısı ve eşik altı depresif belirtileri bulunan bir kontrol grubunun yer almaması önemli bir diğer kısıtlılıktır. Bu nedenle CDI puanlarında gözlenen azalmanın ne ölçüde farmakolojik tedaviye, ne ölçüde zaman içinde doğal seyir, klinik izlem, aile tutumlarındaki değişiklikler veya psikososyal etkenlere bağlı olduğu kesin olarak belirlenememektedir.

Çalışmada tanı düzeyinde ek psikiyatrik bozukluğu bulunan olgular dışlanmış olup, değerlendirme yalnızca eşik altı depresif belirtilerle sınırlıdır. Ancak eşik altı anksiyete belirtileri, davranım sorunları ve ailevi/çevresel stresörler sistematik ölçüm araçlarıyla değerlendirilmemiştir. Bu durum, depresif belirtilerde gözlenen değişimi etkileyebilecek bazı klinik ve çevresel etmenlerin yeterince kontrol edilememesine yol açmış olabilir.

Ayrıca CDI’nin özbildirim temelli bir ölçek olması, özellikle 6-8 yaş aralığındaki çocuklarda okuma-yazma becerileri, soyut düşünme kapasitesi ve duygusal durumları derecelendirme becerileri açısından gelişimsel sınırlılıklar içerebilir. Bu nedenle küçük yaş grubuna ait CDI puanlarının klinik görüşme bulguları ve gelişimsel özellikler ile birlikte yorumlanması gerekmektedir.

Çalışmamız, DEHB tedavisinin 6-12 yaş arası çocuklarda eşik altı depresif belirtilerde anlamlı bir azalma sağladığını ortaya koymuştur. Bulgular, DEHB tedavisinin yalnızca dikkat eksikliği ve hiperaktivite-dürtüsellik gibi temel belirtiler üzerine değil, aynı zamanda eşlik eden duygudurum belirtileri üzerinde de olumlu etkiler oluşturabileceğini göstermektedir.

Depresif belirtilerin özbildirim temelli bir ölçekle değerlendirilmiş olması, çocukların öznel duygusal yaşantılarına ilişkin doğrudan bilgi sağlaması açısından çalışmaya katkı sunmakla birlikte, özellikle küçük yaş grubunda gelişimsel özellikler dikkate alınarak yorumlanmalıdır.

Ayrıca bu çalışma, DEHB tedavisinin klinik pratikte sıklıkla göz ardı edilen eşik altı depresif belirtiler üzerindeki etkisini ortaya koyması açısından literatüre katkı sağlayacaktır.

Genel olarak çalışmamızın, DEHB tedavisinin çocukların genel psikolojik iyilik haline katkısını vurgulamak ve klinisyenlerin tedavi planlamasında eşlik eden eşik altı duygudurum belirtilerini de dikkate almalarının önemine işaret etmek açısından önemli olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, daha geniş örneklemlerle yürütülecek, prospektif ve çok merkezli çalışmalarla bu bulguların desteklenmesi gerekmektedir.