ÖZ

Amaç

Bu çalışmada, erken başlangıçlı şizofreni spektrum bozukluğu (EBŞSB) tanısı almış hastaların serum folat ve B12 düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışma, çocuk ve ergen psikiyatrisi yataklı servisine yatan EBŞSB tanısı almış hastaların (n=127) yatışları sırasında folat ve vitamin B12 serum düzeylerinin değerlendirildiği geriye dönük bir çalışmadır. EBŞSB tanısı alan hastaların klinik özellikleri ile serum folat ve B12 düzeyleri arasındaki ilişki incelenmiştir.

Bulgular

EBŞSB hastalarında serum B12 düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşüktü (F=8,4, p=0,004). Modellerde yaşın B12 ve folik asit düzeyleri üzerinde bir etkisi bulunmazken; cinsiyetin folat (F=7,6, p=0,006) ve B12 seviyeleri (F=5,7, p=0,018) üzerinde anlamlı etkisi olduğu görülmüştür. Folat seviyesi ile PANSS-total arasında negatif yönlü bir korelasyon mevcuttu (r=-0,308, p<0,001). Hastaların B12 seviyesi ile yaş arasında negatif korelasyon (r=-0,188, p=0,034) ve Klinik Global İzlem Ölçeği-Semptom arasındaki pozitif korelasyon (r=0,231, p=0,010) anlamlı düzeydeyken; ilaç dozu ile olan negatif korelasyon anlamlılığın sınırındaydı (r=-0,168, p=0,063).

Sonuç

EBŞSB hastalarında folat ve B12 düzeylerinin klinik özelliklerle ilişki bulunmaktadır. Klinisyenlerin psikotik belirtileri olan hastalarda B12 ve folat eksikliği semptomlarını sorgulanması, tetkiklerini yapması ve eksikliklerin tespit edilmesi durumunda tedaviye başlanması, klinik pratikte faydalı olabilir.

Giriş

Erken başlangıçlı şizofreni spektrum bozukluğu (EBŞSB), 18 yaşından önce başlayan ve yaygınlığı % 0,5 olarak bildirilen bir nöropsikiyatrik hastalıktır.¹ Hastalık, pozitif semptomlar (sanrılar, varsanımlar ve dezorganizasyon), negatif semptomlar (apati, sosyal geri çekilme ve duygusal ifade kaybı) ve bilişsel bozulma ile karakterizedir.² Hastalığın patogenezinde genetik faktörler, nörotransmitter dengesizliği ve çevresel faktörlerin etkileri olduğu öne sürülmektedir.³

B12 vitamini ve folat, beyinde gerçekleşen birçok metilasyon reaksiyonu için metil donörü olarak rol oynar. B12 vitamini ve folat merkezi sinir sisteminde metiyoninin homosisteine dönüşüm reaksiyonu olan metilasyon için gereklidir. B12 ve folat eksikliği durumunda, merkezi sinir sisteminde bu metilasyon işleminin azalması beklenir; bu durum, adrenalin dönüşümünü azaltarak dopamin birikimine yol açabileceği öne sürülmüştür.⁴ Yaşla birlikte metabolik ihtiyaç artışı nedeniyle serum folat ve B12 vitamin seviyelerinde yaşa bağlı azalmalar olduğu gösterilmiştir.^{5, 6}

Folat eksikliği, hafıza kaybı, bilişsel gelişimde gecikme, duygudurum bozuklukları, deliryum ve psikotik bozukluklar gibi nöropsikiyatrik bozuklukların patogenezine katkıda bulunabilir.⁷B12 vitamini eksikliği ise nöropati, miyelopati, miyelonöropati, serebellar ataksi, optik atrofi, demans, psikoz ve duygudurum bozuklukları gibi bilişsel bozukluklar dahil olmak üzere nörolojik, psikiyatrik ve nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilmektedir.^{8, 9}

Şizofreni hastalarında folat seviyelerini değerlendiren meta-analiz çalışmaları, bu hastalarda sağlıklı kontrollere göre folat seviyesinin azaldığını bildirmiştir.^10-13 Benzer şekilde, son yıllarda yapılan bir gözden geçirmede, psikotik hastalarda sağlıklı kontrollere göre folat seviyesinin düşük bulunduğu, ancak bazı çalışmalarda bu seviyenin sağlıklı kontrollerle benzer olduğu gözlemlenmiştir.¹⁴

Büyük ölçekli bir toplum örnekleminde, kadınlara kıyasla erkeklerde düşük serum folat konsantrasyonları tanımlanmıştır.¹⁵ Şizofreni hastalarındaki folat seviyeleri ile cinsiyet arasındaki ilişkiyi değerlendiren bir çalışmada, kadınlarda folat seviyesinin anlamlı derecede düşük olduğu bulunmuştur.¹⁶ Diğer bir çalışmada ise cinsiyetten bağımsız olarak şizofreni hastalarında folat seviyesinin düşük olduğu tespit edilmiştir.¹⁷

Psikiyatri servisinde yatarak tedavi gören bir hasta örnekleminde, psikotik belirtilerin eşlik ettiği hastalarda folat seviyesinin daha düşük olduğu gözlemlenmiştir.¹⁸ Ancak, folat seviyeleri ile şizofreni arasındaki ilişki belirsizdir.^{10, 19-22} Yatarak tedavi gören başka bir hasta örnekleminde, hastalar ve kontroller arasında plazma folat ve B12 seviyeleri açısından fark saptanmamıştır.²⁰

İki meta analiz çalışmasında, psikoz hastaları ile sağlıklı kontroller arasında B12 vitamini seviyesinde anlamlı farklılık saptanmamıştır.^{12, 23} Benzer şekilde, B12 vitamini ile ilgili bir gözden geçirmede, çalışmaların bir kısmında psikoz hastaları ile kontroller arasında anlamlı farklılık saptanmazken, diğer kısmında psikoz hastalarında B12 vitamini seviyesinin azaldığı tespit edilmiştir.¹⁴ Yakın tarihli bir çalışmada ilk atak psikoz hastalarında düşük B12 vitamini düzeyi görülmüştür.²⁴

Erken başlangıçlı şizofreni hastalarının dahil edildiği bir çalışmada, bu hastalarda serum folat seviyesinin kontrol grubuna göre daha düşük bulunurken, B12 vitamini düzeyinin ise daha yüksek olduğu bulunmuştur.²⁵

Şizofreni hastalarında folat ve B12 vitamin eksikliğini gösteren çalışmaların yanı sıra, folat ve B12 takviyesiyle şizofreninin pozitif, negatif ve bilişsel semptomlarında iyileşme gösteren çalışmaların varlığı, hastalığın patogenezinde bu iki vitaminin rolü olduğunu düşündürmektedir.²

Önceki araştırmalar, şizofreni hastalarında B12 vitamini ve folat anormalliklerini göstermiştir. Bununla birlikte, çocuk ve ergen popülasyonunda sınırlı sayıda araştırma yapılmıştır. Bu bağlamda, EBŞSB olan hastalarda B12 vitamini ve folat seviyesini sağlıklı kontrollerle karşılaştırarak değerlendirmeyi amaçladık. Çalışmamızda, çocuk ve ergen grubundaki EBŞSB tanılı hastalarda daha düşük B12 vitamini ve folat seviyelerinin olduğunu varsaydık. Ek olarak, cinsiyetin ve klinik özelliklerin bu vitamin düzeyleri ile olan ilişkisini incelemeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Katılımcılar

Üçüncü basamak psikiyatri hastanesinde toplam 127 EBŞSB tanılı hasta çalışmaya dahil edildi. Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı-5’e (DSM-5) göre hastaların tanıları; erken başlangıçlı şizofreni (n=86), şizofreniform bozukluk (n=23), sanrılı bozukluk (n=1), şizoafektif bozukluk (n=7), madde/ilacın yol açtığı psikotik bozukluk (n=3), kısa psikotik bozukluk (n=2) ve tanımlanmamış psikozla giden diğer bozukluklar (n=5) şeklindedir. EBŞSB tanısı, en az iki uzman psikiyatrist tarafından hastalarla yapılan kapsamlı klinik görüşmeler ve tıbbi kayıtların incelenmesi sonrasında DSM-5 kriterlerine göre konulmuştur. Klinik semptomatoloji, EBŞSB tanılı hastalar için Pozitif ve Negatif Semptomlar Ölçeği (PANSS)²⁶ ve Klinik Global İzlenim Ölçeği (CGI)²⁷ ile değerlendirildi. EBŞSB tanılı hastaların günlük ilaç dozları, klorpromazin eşdeğer dozlarına çevrildi.²⁸ Folat ve B12 takviyesi alan, bilinç kaybı ile travmatik kafa travması öyküsü, epilepsi veya diğer nörolojik veya kronik tıbbi hastalıkları (örneğin; hematolojik hastalıklar, myeloproliferatif hastalıklar, böbrek hastalıkları, konjenital eksiklikler), emilimi bozacak gastrointestinal hastalıklar (çölyak hastalığı, atrofik gastrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit vb.) ve psöriazis olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastalar, Ocak 2019 ile Ocak 2023 arasında üçüncü basamak bir psikiyatri eğitim hastanesinde izlendi. Kontrol grubu için hastane pediatri bölümünde bilinen bir hastalığı olmayan, benzer cinsiyet dağılımına ve sosyo-demografik özelliklere sahip 127 sağlıklı birey çalışmaya dahil edildi. Sağlıklı bireyler, pediatri polikliniğine rutin kontrol, vitamin kontrolleri ya da sağlık raporu için tarama kanı veren hastalardan seçildi. Mevcut çalışma, Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırma Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar no: 2023-09-19, tarih: 03.05.2023). Çalışmaya katılan tüm olgulardan ve olguların ailelerinden sözlü ve yazılı onam alınmıştır.

İstatistiksel Analiz

Sürekli değişkenler için normal dağılım, basıklık ve çarpıklık değerleri ile kontrol edilmiştir. Bağımsız örneklem sürekli değişkenler için, bağımsız örneklemler t-testi kullanılarak EBŞSB ve kontrol grubu katılımcıları arasındaki demografik ve klinik özellikler karşılaştırılmıştır. EBŞSB grubuna ait klinik veri ve ölçeklerle folat ve B12 değerleri arasında Pearson korelasyon testi uygulanmıştır. İki yönlü varyans analizi testi cinsiyet ve grup faktörü için yaşa göre düzeltilerek uygulanmıştır. Folat ve B12 değerleri ile PANSS toplamı, yaş ve ilaç dozları çoklu doğrusal regresyon analizi yapılmıştır. İstatistiksel analizler, statistiksel paket programı sürüm 26 (IBM, Armonk, NY, ABD) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. İstatistiksel anlamlılık düzeyi için kesim değeri 0,05 olarak belirlenmiştir.

Bulgular

EBŞSB (n=127) grubunun yaş ortalaması 17,2±2,3 yıl, kontrol grubunun (n=127) ise yaş ortalaması 16,0±0,4 yıl olup her iki grubun %61,4’ü erkek cinsiyettir. Hastaların %19,7’si sigara kullanmaktadır. Hasta grubunda B12 vitamin seviyesi, kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuşken (p<0,001), folat seviyesi kontrol grubunda daha yüksek olmasına rağmen anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (Tablo 1).

Şekil 1, hasta grubunun PANSS total ile folat seviyeleri arasındaki ilişkiyi göstermektedir. Folat seviyeleri ile PANSS arasındaki korelasyon, PANSS-total (r=-0,30, p<0,001), PANSS-genel (r=-0,29, p<0,001), PANSS-negatif (r=-0,25, p=0,004), PANSS-pozitif (r=-0,28, p=0,002) şeklindedir. Hastaların folat seviyeleri ile ilaç dozu, yaş ve eğitim yılı arasında bir ilişki bulunmamıştır.

Hastaların B12 seviyesi ile yaş arasında negatif (r=-0,188, p=0,034), ilaç dozu negatif korelasyon gösterirken (r=-0,168, p=0,063), Klinik Global İzlem Ölçeği-Semptom arasında pozitif korelasyon (r=0,231, p=0,010) bulunmuştur. PANSS puanları ve eğitim yılı ile B12 arasında bir ilişki saptanmamıştır.

Modellerde yaşın B12 ve folat düzeyleri üzerinde bir etkisi bulunmazken; cinsiyetin folat (F_cinsiyet= 7,6, p=0,006) ve B12 seviyeleri (F_cinsiyet=5,7 p=0,018) üzerinde anlamlı etkisi olduğu, grupların ise B12 seviyeleri (F_grup=8,3, p=0,004) üzerinde anlamlı bir etkisinin olduğu gözlemlenmiştir (Tablo 2).

Folat ile PANSS total arasında (b: -0,39, p<0,001) ve B12 ile klorpromazin eşdeğer dozu (b: -0,23, p<0,018) arasında negatif yönde istatiksel açıdan anlamlı bir ilişki olduğu gözlemlenmiştir. Yaş ile folat arasında istatiksel açıdan anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. B12 ile PANSS total arasında da anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (Tablo 3).

Tartışma

Çalışmamızda hasta grubu ile kontrol grubu arasında folat seviyelerinde anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bu sonuç yazındaki şizofreni hastalarında yapılan bazı meta-analiz çalışmalarının bulguları ile farklılık gösterirken,^10-12,29 bazı çalışmaların sonuçlarıyla da tutarlılık göstermektedir.^{19, 30, 31} Bu farklılık, genç yaşlarda folat eksikliğinin olmayabileceğini akla getirmektedir.

B12 vitamini seviyesinde, hasta grubu ile kontrol grubu arasında, ilk atak psikoz hastalarında yapılan çalışmalara benzer şekilde anlamlı farklılık saptanmıştır.^{24, 32} Bununla birlikte yazındaki şizofreni tanılı hastalarda yapılan iki meta-analiz ile bizim sonuçlarımız uyuşmamaktadır.^{12, 23} Ayrıca, çalışmamızda B12 seviyesi ile yaş arasında negatif korelasyon saptanmıştır; literatürde de yaş ile birlikte B12 vitamini düzeylerinin azaldığı gösterilmiştir.^{33, 34} Çalışmamız, B12 vitaminindeki farklılığın nedeninin yaş faktörü olabileceğini düşündürmektedir. Öte yandan, mevcut yazındaki farklı sonuçlar, hastaların diyetlerindeki ve tedavilerindeki farklılıklardan kaynaklanabilir. Şizofreni hastalarında B12 takviyesinin semptom şiddetinde azalma sağladığı ve ilaç farklılıklarının B12 vitamin seviyesinde değişikliklere yol açabileceğine dair bulgular yazında mevcuttur.^{2, 35}

Serum folat ve B12 düzeyleri kadınlarda erkeklerden daha yüksekti. Bu sonuçlar, hem nüfusa dayalı yapılan bir çalışmayla hem de şizofreni hastalarında yapılan çalışmanın sonuçları ile tutarlıydı.^{15, 17}Kadınlarda östrojen hormonunun plazma homosistein seviyesini azaltarak folat ve B12 ihtiyacını düşürüp düzeylerinde artışa yol açabileceği düşünülmektedir.¹⁵

Randomize kontrollü çalışmaların değerlendirildiği bir meta analizde, folat ile desteklenen antipsikotiklerin şizofrenide negatif semptomları iyileştirdiği öne sürülmüştür.³⁶ Bununla birlikte, folat ve B12 takviyesinin şizofreni hastalarında semptomların iyileşmesine katkıda bulunduğunu öne süren çalışmaların aksine, bazı çalışmalarda plaseboya kıyasla semptom yanıtında anlamlı bir fark bulunmamıştır.^{37, 38} Bizim çalışmamız, folat seviyesi ile semptom şiddeti arasında negatif korelasyon göstermektedir. Çalışmamızın kesitsel doğası gereği, semptomlarla folat düzeyi arasındaki ilişki doğrudan bir nedensellik sunmasa da, folat desteğinin negatif semptomları azaltmada etkili olabileceği düşünülmektedir. Klinik semptomlar, anhedoni ya da bilişsel semptomlar, psikotik hastalarda diyet ve beslenme üzerinde doğrudan ya da dolaylı etkilerde bulunabilir.^39-41

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızda bazı sınırlamalar bulunmaktadır. Hastalarımızın çoğu, antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen kronik hastanede yatan hastalardan oluşmaktadır. Ayrıca, bu çalışma kesitsel bir çalışma olup, nedensellik ilişkisi sunmamaktadır. Bu sınırlamanın aksine, çalışmamızın örneklem sayısının makul ölçüde geniş olması, görece az odaklanılmış ve çok uzun hastalık süresine sahip olmayan çocuk ve ergen popülasyonunu içermesi, ülkemizde yapılmış olması ve ülke genelinden hastaların sevk edildiği üçüncü basamak sağlık hizmeti sunan bir kurumda yapılmış olması nedeniyle değerli bir çalışma olarak değerlendirilmelidir. Son olarak, yataklı birimde alınan kan örnekleri hastalığın akut dönemini yansıtmakta olup, kronik seyir hakkında bilgi sunmamaktadır.

Sonuç

Özetle bu çalışma, psikotik semptomlarla ilişkili psikiyatrik hastalık nedeniyle hastaneye yatırılan çocuk ve ergenlerde serum B12 vitamin düzeyinin, aynı yaştaki sağlıklı kontrollere göre anlamlı derecede düşük olduğunu, serum folat düzeyinde ise anlamlı bir farklılık olmadığını göstermektedir. Ayrıca grup etkisiyle etkileşim göstermeksizin erkeklerde B12 ve folat düzeyinin daha düşük olduğu, folat düzeyi ile toplam semptom şiddeti arasında negatif yönde bir ilişki olduğu saptanmıştır. Yazında psikotik bozukluk tanılı hastalarda B12 ve folat düzeylerinin kontrol grubuna göre karşılaştırılmasına dair çalışmalar bulunsa da, çocuk ve ergen popülasyonunda B12 ve folat düzeylerinin kontrol grubuna göre karşılaştırılması ve kan vitamin seviyelerinin demografik ve klinik özelliklerle ilişkisinin incelenmesi bu çalışmaya özgün bir değer katmaktadır. Bu vitamin eksikliklerinin düzeltilmesi gerekebileceğinden, klinisyenlerin psikotik belirtileri olan hastalarda B12 ve folat eksikliği semptomlarını sorgulaması, tetkiklerinin yapılması ve eksikliklerin tespit edilmesi durumunda tedaviye başlanması klinik pratikte faydalı olabilir. Uzun vadede, bu yolakları hedefleyen yeni moleküler ve klinik çalışmalar semptom şiddeti ve tedaviye yanıt açısından hastalığın gidişatına olumlu katkıda bulunabilir.