ÖZET

Amaç:

Dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB) etiyolojisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Son dönemlerde yapılan çalışmalarda bu hastalıkta oksidatif yükün arttığı ve anti-oksidan savunmaların zayıfladığı bildirilmiştir. Bu çalışmanın amacı; DEHB tanısı konan çocuk ve ergenler ile sağlıklı kontrol grubunu, anti-oksidan savunma mekanizmalarının önemli bir bileşeni olan serum anti-oksidan vitamin düzeyleri açısından karşılaştırmaktır.

Gereç ve Yöntem:

Yapılan klinik değerlendirme ve kullanılan ölçek sonuçları ile DEHB tanısı konan 39 çocuk ve ergen, yaş ve cinsiyet açısından benzer 25 sağlıklı kontrol ile serum vitamin A, C ve E düzeyleri açısından karşılaştırıldı.

Bulgular:

DEHB grubunda A, C ve E vitamin düzeyleri sağlıklı kontrollere benzer bulunmuştur.

Sonuç:

Çalışmamızın sonuçları serum anti-oksidan vitamin düzeylerinin DEHB hastalarında sağlıklı kontrollerden farklı olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte bu konuda daha geniş gruplar ile yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Giriş

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) çocukluk çağının en sık psikiyatrik hastalığı olup etiyolojisi tam olarak anlaşılmamıştır. Son yıllarda DEHB’nin nörobiyolojik temellerine yönelik araştırmaların sayısı ve elde edilen veriler artmaktadır. Bu amaçla yapılan çalışmalarda araştırılan konulardan bir tanesi de oksidatif metabolizmadır.

Vücudumuzda indirgenme tepkimeleri sonucunda oksidan denilen atık moleküller ortaya çıkar. Oksidan moleküllerin büyük bölümünü, reaktif oksijen türevleri olarak adlandırılan ve oksijenden oluşan serbest radikaller oluşturur.¹ Bu moleküller son derece toksik olup hücrenin temel yapılarını etkileyerek hücre ölümüne kadar varabilen hasara yol açarlar.² Oksidanların oluşum hızı ile bunları etkisizleştiren anti-oksidanlar arasındaki dengenin oksidanlar lehine bozulması, hücreleri oksidanların zararlı etkilerine açık hale getirir. Oksidanların artışı ile hücre işlevleri üzerinde yaptıkları biyolojik hasar için “oksidatif stres” tanımı kullanılır.³ Son yıllarda yapılan çeşitli çalışmalarda şizofreni, bipolar afektif bozukluk, depresyon, otizm ve DEHB gibi birçok psikiyatrik hastalıkta nitrik oksit, malondialdehit gibi bazı oksidan moleküllerin arttığı, buna karşın glutatayon peroksidaz, süperoksit dizmütaz gibi bazı anti-oksidan moleküllerin ise azaldığı gösterilmiş olup bunun da hastalıkların oluşumunda rol oynayabileceği öne sürülmüştür.^4-10 Erişkin DEHB grubunda yapılan bir çalışmada ise total anti-oksidan seviye (TAS), total anti-oksidan seviyenin (TOS) ve oksidatif stres indeksi (TOS/TAS) kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek olduğu bulunmuştur. Yüksek TAS değerleri artmış oksidatif yükün dengelenmeye çalışılması ile ilişkilendirilmiş, bu artışa rağmen DEHB grubunda oksidatif balansın bozulmuş olduğu saptanmıştır.¹¹

Oksidatif stresin etkisi ile ilgili en güçlü varsayım, oksidanların zarla ilişkili proteinler ile tepkimeye girmelerinden kaynaklanmaktadır. Zar yapısındaki bozulmanın nöronların reseptörlerini de etkileyebileceği ve bunun da nöron işlevlerinin bozulmasına neden olabileceği öne sürülmüştür.¹² Ayrıca nöronal hücre zarlarında meydana gelen bozulmaların norepinefrin ve dopamin başta olmak üzere nörotransmitterler ile ilgili sorunlara neden olabileceği bildirilmiştir.^13-14 Serbest radikallerin oluşumunu ve bunların meydana getirdiği hasarı önlemek için vücutta anti-oksidan savunma sistemleri bulunur. Enzimatik yapıdaki anti-oksidanlar hücre içinde etkinlik gösteren çeşitli enzimlerden oluşur. Enzimatik yapıda olmayan başlıca anti-oksidan moleküller besinlerle alınan A, C ve E vitaminleridir.¹⁵

A vitamini hem hücre DNA’sının korunmasında hem de fagositik hücrelerin oto oksidatif hasardan korunmasında rolü vardır.^16-17 Anti-oksidan özellikleri nedeniyle karotenoidler, patogenezlerinde oksidatif stresin rol aldığı düşünülen birçok kronik hastalığın tedavisinde ya da bu hastalıklardan korunma amacıyla denenmektedir.¹⁵ A vitamini beyinde dopamin, serotonin ve noradrenalin (NA) metabolizması üzerinde düzenleyici etkilere sahiptir.¹⁸ Ayrıca vitamin A eksikliğinin hayvan deneylerinde öğrenme ve belleği olumsuz etkilediği de gösterilmiştir.¹⁹ Vitamin C (askorbik asit) en güçlü anti-oksidan etkisini lipid peroksidasyonunu tetikleyen radikallerin etkilerini yok ederek gösterir. Böylece hücre membran ve DNA’sını hasardan korur. Askorbik asit ayrıca dopamini NA’ya çeviren dopamin b-hidroksilazın kofaktörüdür. Yine hem glutamat hem de dopamin aracılı nörotransmisyonda rolü olan bir nöromodülatördür.²⁰ Vitamin E anti-oksidan olarak en önemli görevi, hücre membran lipidlerindeki çoklu doymamış yağ asitlerini serbest radikal hasarından korumaktır.¹⁵ Anti-oksidan etkisine ek olarak hücrede gen ekspresyonu regülasyonunda, hücre içi sinyal iletiminde ve hücresel proliferasyonunun modülasyonunda rol alır.²¹

Çocuk ve ergen DEHB hastalarında oksidatif metabolizmayı değerlendirmeye dönük son yıllarda artan çalışma sayısına rağmen anti-oksidan savunmaların önemli bir ayağı olan anti-oksidan vitamin düzeylerini araştıran çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada DEHB tanısı konan çocuk ve ergenlerin plazma A, C ve E vitamin düzeylerinin sağlıklı çocuk ve ergenler ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Çalışmanın varsayımları; DEHB grubunda kontrollere göre plazma A, C ve E vitamin düzeylerinin düşük olacağı şeklindedir.

Gereç ve Yöntem

Çalışmamıza Hacettepe Üniversitesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği’ne başvuran, psikiyatrik değerlendirmelerinde DSM-IV tanı ölçütlerine göre DEHB tanısı alan 39 hasta alındı. Çalışmaya alınan DEHB grubunda ek psikiyatrik, nörolojik ve metabolik hastalıklar dışlandı. Araştırmanın kontrol grubu ise çeşitli yakınmalarla polikliniğimize başvuran yapılan değerlendirmelerinde herhangi bir psikopatoloji saptanmayan 25 çocuk ve ergenden oluşturuldu. Alınan ayrıntılı öykü ve yapılan nörolojik muayane sonucunda nörolojik hastalık şüphesi olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Metabolik hastalık öyküsü ve/veya hastane başvurusu bulunanlar çalışmaya alınmadı. Yine vücut kitle indeksi değerleri hesaplanarak büyüme gelişme geriliği veya obezitesi olan katılımcılar ile herhangi bir nedenle özel beslenme diyeti ya da ilaç alanlar çalışmadan çıkarıldı. Katılımcılardan son 1 hafta içinde enfeksiyon, enflamasyon, travma öyküsü tespit edilenler çalışmaya dahil edilmedi. Gönüllülük esasına göre çalışmaya dahil edilen katılımcılar ve ailelerinden yazılı onam alındı. Araştırma, Ankara 3 No’lu Klinik Araştırmalar Etik Kurulu tarafından onaylandı (dosya no: 2009-2539).

Tüm katılımcılar, DSM-IV tanı ölçütlerinin esas alındığı, yarı yapılandırılmış bir görüşme olan Çocuk ve Gençler için Duygulanım Bozukluğu ve Şizofreni ölçeği-Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu (K-SADS-PL; Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School Aged Children- Present and Lifetime Version)²² ile değerlendirildi. Araştırmanın tanı aşaması Conners Öğretmen Derecelendirme ölçeği (Conners’ Teacher Rating scale)²³ ve ebeveynler tarafından doldurulan Çocuk ve Ergenlerde Davranım Bozuklukları için DSM-IV’ye Dayalı Tarama ve Değerlendirme ölçeği (YDB-TDÖ)²⁴ ile desteklendi. K-SADS-PL ile DEHB grubu alt tipleri ayrımı yapıldı ve eş tanılar araştırıldı. DEHB grubunda karşı olma karşı gelme bozukluğu (KOKGB) dışında ek psikiyatrik tanı alanlar çalışma dışında bırakıldı. Katılımcıların ailelerinin sosyo-ekonomik-sosyo-kültürel düzeyini belirlemek amacıyla, Hollingshead-Redich²⁵ ölçeği kullanıldı.

Katılımcılardan bir gecelik açlığın ardından periferik venden 5 cc kan alındı. Alınan kan örnekleri Hacettepe Üniversitesi Metabolizma Laboratuvarı’nda santrifüj edilerek serumlar ayrıldı ve -80 ^°C’de analiz yapılıncaya kadar saklandı. Vitamin C düzeyi kalorimetrik yöntemle bakıldı. Vitamin A ve E düzeyleri ise yüksek basınçlı sıvı kromatografi sisteminde immuchrom hazır ticari kiti kullanılarak çalışıldı. Ölçümlerin referans aralığı A vitamini için 316-820 µg/L, C vitamini için 4-21 mg/L, ve E vitamini için 6,6-14,3 mg/L’dir.

İstatistiksel Analiz

Çalışmamızın istatistiksel analizleri SPSS 15.0 programı kullanılarak yapıldı. Dağılımların normalliği normallik testleri (Kolmogorov-Smirnov ve Shapiro-Wilk) ve görsel araçlar (histogram) kullanılarak değerlendirildi. Sürekli değişkenlerde bağımsız 2 grup karşılaştırılmasında Student’s t-test, 3 grup karşılaştırılmasında ise ANOVA testi kullanıldı. Katogerik verilerin karşılaştırılmasında çapraz tablolar yapılarak değerlendirilmelerinde ki-kare testi kullanıldı. Kullanılan ölçekler ile değişkenler arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için ise Pearson’ın bağıntı analizi uygulandı. Tüm istatistiksel işlemlerde anlamlılık düzeyi en az p≤0,05 olarak kabul edildi.

Bulgular

Katılımcıların 39’u DEHB grubuna, 25’i kontrol grubuna aitti. DEHB grubu yaş ortalamaları [± standart sapma (SS)] 120,1±23,1 ay iken kontrol grubu yaş ortalamaları (±SS) 123,7±26,4 ay olup, iki grup yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi (p=0,781). Çalışmamızda yer alan DEHB grubunun 11’i (%28,2) kız 28’i erkek (%71,8) iken, kontrol grubunun 7’si kız (%28) 18’i erkek (%72) olup, cinsiyetler açısından gruplar arasında fark yoktu (p=0,941). Yine her iki grup sosyo-ekonomik düzeyleri açısından birbirlerine benzer özellikler göstermekteydi.

Her iki grubun serum A ve E vitamin düzeyleri ortalamaları birbirlerine benzer olup gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. Serum C vitamin düzeylerinin ise DEHB grubunda, istatistiksel anlamlılık olmamakla birlikte, kontrol grubuna göre düşük düzeyde olduğu görüldü. DEHB ve kontrol gruplarına ait serum A, C ve E vitamin değerleri Tablo 1’de verilmiştir.

DEHB hastalarının 16’sında (%41) KOKGB eş tanısı vardı. KOKGB eş tanısı olmayan DEHB grubu, KOKGB eş tanısı olan DEHB grubu ve kontrol grubu arasında da serum A vitamini (p=0,401), C vitamini (p=0,092) ve E vitamini (p=0,591) değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmedi. Her üç gruba ait ortalama değerler ve istatistik sonuçları Tablo 2’de özetlenmiştir.

DEHB grubunda kullanılan CÖDÖ ölçeği toplam puanı ile serum A vitamini düzeyleri arasında (r=0,294, p=0,069) zayıf ilişki saptanırken serum C vitamin düzeyleri arasında (r=217, p=0,184) ve serum E vitamin düzeyleri arasında (r=0,145, p=0,343) ilişki saptanmamıştır. Yine YDB-TDÖ ölçeği toplam puanı ile serum A vitamin düzeyleri arasında (r=0,156, p=0,307), serum C vitamin düzeyleri arasında (r=0,031, p=0,841) ve serum E vitamin düzeyleri arasında da (r=0,019, p=0,908) istatistiksel ilişki saptanmadı.

Çalışmaya alınan DEHB grubunun %49’u (n=19) DEHB bileşik tip (DEHB-B), %33’ü (n=13) DEHB dikkatsizliğin önde geldiği tip (DEHB-DE) ve %18’i (n=7) DEHB hiperaktivite-dürtüselliğin önde geldiği tip (DEHB-H/D) tanısı aldı. Her üç DEHB alt tipinin karşılaştırıldığı analizlerde serum vitamin düzeyleri açısından fark tespit edilmedi (A vitamini için; p=0,519, F=0,668, C vitamini için; p=0,599, F=0,520 ve E vitamini için; p=0,111, F=2,33).

Tartışma

DEHB’de oksidatif stresin rolü olabileceğini iddia eden çalışmalar bulunmasına rağmen çocuk ve ergen hasta grubunda anti-oksidan vitamin düzeylerine dair çalışma bulunmamaktadır. Erişkin grupta yapılan tek çalışmada A ve E vitamin düzeyleri çalışılmış; DEHB hastaları ve kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunmamıştır.²⁶ Bu konuda çok sınırlı sayıda çalışma yapılmış olmasının en önemli nedeni oksidatif metabolizma çalışmalarının DEHB’de görece yeni bir konu olması ve vitamin düzeyi çalışmanın teknik olarak zorluğu olabilir. Çalışmamızda A ve E vitamin düzeyleri sağlıklı kontrollere benzer bulunurken C vitamin düzeyi, istatistiksel anlamlılık olmamakla beraber, düşük bulundu. Daha geniş gruplar ile yapılacak çalışmalar C vitamin düzeyindeki olası farkları göstermek açısından yol gösterici olabilir.

Güçlü anti-oksidan etkileri olan A, C ve E vitaminleri anti-oksidan savunma mekanizmalarının bir parçasını oluşturmaktadır. Vücudumuzda toplam anti-oksidan kapasiteye etki eden birçok bileşen bulunmaktadır. Dolayısıyla serum anti-oksidan vitamin düzeylerinde fark bulunmaması DEHB’de anti-oksidan savunmaların etkilenmediği anlamına gelmez. Özgül moleküllerdeki değişimlerin toplam anti-oksidan kapasiteye etkisi olmakla beraber bütünü göstermediği unutulmamalıdır. Bununla beraber, anti-oksidan seviyenin normalin üstünde olduğu durumlarda dahi oksidatif imbalanstan söz edilebileceği gösterilmiştir.¹¹ Bu nedenle ileri çalışmalarda anti-oksidan vitamin düzeylerinin toplam oksidan ve anti-oksidan kapasite ile birlikte değerlendirilmesi önerilebilir.

Çalışmamız, çocuk ve ergen grup DEHB’de anti-oksidan vitamin düzeylerinin araştırıldığı ilk çalışma olma özelliğine sahiptir. Psikiyatrik hastalıklarda anti-oksidan vitamin düzeylerini araştıran çalışmalar sınırlıdır. Otizm hastalarında Guo ve ark.²⁷ A vitamin düzeyinin, Bakkaloğlu ve ark.²⁸ A, C ve E vitamin düzeylerinin, Al-Gadani ve ark.²⁹ ise vitamin E düzeyinin azalmış olduğunu bildirmişlerdir. Şizofreni hastalarının sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığı iki ayrı çalışmada serum C ve E vitamin seviyeleri düşük bulunmuştur.^30-32 Guatam ve ark.³³ ise yaygın anksiyete bozukluğu ve depresyon hastalarında A, C ve E vitamin düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre düşük olduğunu bildirmişlerdir.³³

Psikiyatrik hastalıklarda anti-oksidan vitamin ekleme tedavileri ile ilgili olumlu sonuçlar bildiren çalışmalar vardır. Literatürde vitamin ekleme tedavilerinin kullanımı anti-oksidan savunmayı güçlendirme, besinlerle yetersiz alıma bağlı eksikliğin giderilmesi ve bazı anti-psikotik ilaçların üretimini arttırdığı reaktif oksijen radikallerine karşı koruyucu amaçlı olmak üzere üç ayrı koşulla ilişkilendirilmiştir.³⁴ Dolske ve ark.³⁵ otistik hasta grubunda yaptıkları çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, askorbik asit ekleme tedavisi ile kanat çırpma, sallanma ve dönme gibi stereotipik hareketlerde belirgin iyileşme olduğunu belirtilmişlerdir. İki ayrı çalışmada ise şizofreni hastalarında anti-psikotik tedaviye ek olarak verilen anti-oksidan vitaminlerin hastalık belirtilerinde belirgin düzelmeye neden olduğu bildirilmiştir.^36-38 Guatam ve ark.³³ A, C ve E vitamin düzeyini düşük buldukları yaygın anksiyete ve depresyon hastalarında 6 haftalık vitamin destek programından sonra, hastaların A ve C vitamin düzeylerinin normale döndüğünü ve bununda hastaların ölçek skorlarında düzelme ile beraber olduğunu belirtmişlerdir. DEHB’de anti-oksidan vitamin ekleme tedavilerine dair yeterli veri bulunmamaktadır. Gren ve ark.³⁹ anti-oksidan özellikleri olan yüksek doz vitamin kullandıkları çalışmalarında, belirgin bir etki gözlenmediğini bildirmişlerdir. Joshi ve ark.⁴⁰ ise Omega 3 ve vitamin C kombinasyonunun birlikte kullanımının DEHB belirtilerinde azalmaya yol açtığını bulmuşlardır.

Her ne kadar olumlu sonuçlar bildiren çalışmalar olsa da; anti-oksidan vitaminlerin vücutta optimum miktarın üzerine çıktığında nasıl etkide bulundukları net olarak aydınlatılamamıştır.³⁴ Vitamin A ve C’nin bazı koşullarda anti-oksidan olarak işlev göstermedikleri; aksine prooksidan olarak işlev gösterebilecekleri gösterilmiştir.^41,42 Ayrıca bu tedaviler sırasında gelişebilecek hipervitaminozlar durumlarına karşı dikkatli olunması gerekmektedir.⁴³ Eldeki veriler ışığında vitamin takviyelerinin olgu düzeyinde ele alınması, birincil önceliğin tespit edilen eksikliği gidermek ve optimum kan düzeyini sağlamak olması gerektiği önerilebilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın en önemli sınırlılığı vitamin düzeylerinin yalnızca periferik kanda bakılmış olmasıdır. Sağlıklı bireylerde periferik kan ve beyin omirilik sıvısı (BOS) vitamin düzeyleri korele olmakla beraber alzheimer, demans gibi çeşitli klinik durumlarda değişimler olduğu bildirilmiştir. Ayrıca vücudumuzda oksijenin birim ağırlık başına en fazla kullanıldığı organ beyin dokusudur (Shulman ve ark.⁴⁴). Dolayısı ile reaktif oksijen türlerinin en yoğun açığa çıktığı yer de beyin dokusudur. Bunun yanında beyin dokusunun anti-oksidan kapasitesinin sınırlı olması ve yine yüksek lipit ve demir yoğunluğuna sahip olması, beyin dokusunu serbest radikal hasarına daha duyarlı kılmaktadır (Chauhan ve Chauhan⁴⁵). Tüm bu nedenlerden dolayı ileri çalışmalarda bu parametrelerin BOS seviyelerinin araştırılması konu hakkında daha önemli veriler sağlayabilir. Çalışmanın bir diğer sınırlılığı ise olgu sayılarının azlığıdır. K-SADS-PL yapılarak ek tanıların dışlanmış olması, hastaların herhangi bir tedavi almamış olmaları çalışmanın güçlü yanlarıdır.

Sonuç

Çalışmamızın sonuçları anti-oksidan vitamin düzeylerinin DEHB tanısı konulan hastalarda sağlıklı kontrollerden farklı olmadığını göstermiştir. İstatistiksel düzeyde anlamlı olmamakla beraber serum C vitamini düzeyinde tespit edilen azalmanın, daha geniş gruplar ile yapılacak çalışmalarda değerlendirilmesi önerilir.